合肥市第二十一中學創辦于1964年，當時為合肥市第九工讀學校。1968年12月搬遷至此，1970年改名為合肥市郊區**中學。1972年設置高中班成為普通完全中學。1976年全市教育部門主管的中學統一命名，合肥市郊區**中學更名為合肥市第二十一中學。1978年9月劃歸合肥市教育局主管。學校至今已有三十五年的歷史。

學校位于合肥市廬陽區西北環湖三國古城風景區，屬廬陽區三十崗鄉，學校南臨有廬州翡翠之稱的董鋪水庫、東臨合淮公路、西接肥西縣、北連長豐縣，依山傍水，風景秀麗；校園內秀木成蔭，花團錦簇。學校周圍有一望無垠的良田、豐富的自然景觀，是環境優美的讀書勝地，是學生成材潛心讀書的世外桃源。

校園占地面積4公頃，建筑面積3公頃。學校基礎設施配套，擁有32個教室，現代教育技術電腦教室、語音教室和設備配套的理、化、生實驗室、電子備課室、音樂室、美術室等現代化教學設施一應俱全，學校檔案管理已達省一級標準。250平方米全封閉標準田徑運動場地和擁有4.8萬余冊的圖書館，為在校1000余名學生提供了勤奮學習、努力向上的良好氛圍。